Índex del post

Què és la infertilitat?

La infertilitat és una malaltia multifactorial que afecta aproximadament un 15% de les parelles en edat reproductiva (1). Es pot definir com la incapacitat d’aconseguir o completar un embaràs després dun període dun any de mantenir relacions sexuals sense mesures anticonceptives. Les causes són atribuïbles per igual a l’home i la dona.

Pel que fa a la infertilitat masculina, afecta aproximadament el 7% dels homes. Es caracteritza per presentar fenotips molt heterogenis, des de l’absència completa d’espermatozoides als testicles fins a diferents alteracions de la qualitat de l’esperma.

Els andròlegs han de ser conscients de la importància clínica de totes les proves genètiques bàsiques per a la infertilitat masculina i la recerca en curs i les perspectives futures de l’androgenètica.

Quines són les causes de la infertilitat?

Hi ha múltiples causes per explicar l’origen de la infertilitat i en la literatura hi ha diversos tipus de classificació depenent de l’enfocament d’aquestes causes.

Igual que altres malalties multifactorials, en la seva aparició intervenen tant factors mediambientals com anomalies i/o variants genètiques i/o epigenètiques, fet que dificulta considerablement la determinació de la seva etiologia. Actualment, es calcula que l’origen genètic és la causa d’aprox. el 20% dels barons infèrtils (2). Tot i això, cal esperar que aquest percentatge augmenti en els propers anys, ja que l’anàlisi minuciosa de les dades existents juntament amb els avenços tecnològics, especialment en mètodes de seqüenciació de nova generació (NGS, next generation sequencing), en arrays d’expressió, en l’ús de ratolins transgènics (3), en estudis d’associació del genoma complet (GWAS, genome wide association studies), en estudis d’epigenètica i en estudis de microbioma, possiblement porti a determinar l’origen genètic de casos d’infertilitat classificats actualment com a idiopàtics (prop del 40%).

Si bé les causes de la infertilitat són molt variades, alguns articles les classifiquen d’acord amb les categories següents (4):

● Producció defectuosa de gàmetes (els problemes que desembocaran a la infertilitat es poden originar en qualsevol de les fases de l’espermatogènesi i ovogènesi)

● Obstrucció del tracte reproductiu

● Inflamació o disfunció immunològica

● Alteracions sexuals

Causes de la infertilitat

En el cas dels barons, es calcula que aproximadament la meitat dels casos d’infertilitat es deuen a la producció defectuosa d’espermatozoides (1):

● Bloqueig complet de l’espermatogènesi

● Baix nombre d’espermatozoides

● Motilitat defectuosa dels espermatozoides

● Morfologia anòmala dels espermatozoides

● Funció anormal dels espermatozoides

Aquestes anomalies es relacionen amb una sèrie de fenotips que es troben habitualment en els pacients infèrtils (vegeu la taula “Anàlisi seminal”), i en la majoria dels casos no hi ha informació sobre l’origen de les mateixes. A les darreres dècades, diferents grups de recerca han centrat els seus treballs en la relació entre anomalies genètiques i infertilitat. Les causes genètiques millor documentades de la infertilitat masculina inclouen les microdelecions al cromosoma Y (5), les anomalies cromosòmiques (6) i les mutacions del gen CFTR (7).

Quines són les causes genètiques de la infertilitat masculina?

La complexitat de la genètica subjacent a la infertilitat masculina s’explica, en part, per la quantitat de gens involucrats en l’espermatogènesi (almenys 2.000) i es reflecteix a l’heterogeneïtat de fenotips observats.

Els factors genètics contribueixen a les quatre categories etiològiques principals de la infertilitat masculina:

● Defectes quantitatius espermatogènics

● Obstrucció o disfunció ductal

● Alteracions de l’eix hipotàlem-hipofissari

● Defectes qualitatius espermatogènics

Les causes genètiques més comunes de la infertilitat masculina són anomalies cromosòmiques com ara translocacions o aneuploïdies dels cromosomes sexuals. No obstant això, altres defectes genètics com ara delecions o mutacions al genoma poden ser la causa de la infertilitat.

Microdelecions al cromosoma Y

El cromosoma Y conté gens essencials per a l’espermatogènesi i el desenvolupament correcte de les gònades masculines. Les microdelecions al cromosoma Y són la causa genètica principal d’infertilitat, amb una prevalença del 10-15% en els casos d’azoospèrmia no obstructiva i un 5-10% en els casos d’oligospèrmia severa (8).

Hi ha tres regions al braç llarg del cromosoma Y (Yq) que s’han definit com a ‘loci d’espermatogènesi’: AZFa, AZFb i AZFc (9).

● Les delecions completes a la regió AZFa s’associen amb l’absència de cèl·lules germinals (10, 11).

● Les delecions a la regió AZFb provoquen un bloqueig de l’espermatogènesi als espermatòcits primaris (11).

● Les delecions de la regió AZFc presenten un fenotip més variable (12).

La majoria d’aquestes mutacions són de novo i és probable que sorgeixin durant la meiosi dels gàmetes del pare del pacient. Si bé hi ha alguns casos de transmissió de mutacions AZFc i AZFa i AZFb parcials, que es podrien atribuir a homes oligospèrmics que han aconseguit un embaràs natural en presència d’una parella femenina altament fèrtil.

Anomalies cromosòmiques

Les anomalies cromosòmiques són relativament comunes en humans i es troben entre les causes genètiques més freqüents d’infertilitat, avortaments espontanis recurrents i naixement de descendència afectada (13-16). La freqüència d’anomalies cromosòmiques somàtiques en homes infèrtils varia des del 3% en els casos d’infertilitat lleu fins al 19% en els casos de NOA (17).

En la majoria dels casos, es creu que les alteracions cromosòmiques estructurals i numèriques causen problemes a la sinapsi cromosòmica durant la meiosi, que desemboquen en fallades en el desenvolupament espermatogènic. Altres mecanismes possibles són els efectes directes sobre gens involucrats en l’espermatogènesi (eliminant o interrompent seqüències de gens).

Les anomalies cromosòmiques es classifiquen en numèriques i estructurals.

 

Anomalies numèriques

Els individus amb un cariotip 47, XYY o síndrome de Klinefelter representen l’aneuploidia més freqüent en pacients homes infèrtils, amb una incidència del 0,3%, que és entre 3-5 vegades superior a la descrita a la població general (18).

Els pacients amb la síndrome de Klinefelter o variacions en mosaic d’aquesta síndrome presenten una espermatogènesi compromesa, amb oligozoospèrmia severa o azoospèrmia. El bloqueig de l’espermatogènesi sol succeir a les fases inicials de la meiosi (19), tot i que s’ha descrit que un percentatge baix pot presentar espermatozoides a l’ejaculat (24).

Anomalies estructurals

Les anomalies cromosòmiques estructurals poden afectar tant el cromosoma I com els autosomes.

● Les alteracions del cromosoma Y inclouen cromosomes Y isodicèntrics, truncats o en anell. La gravetat del fenotip depèn de la proporció de cèl·lules amb el cromosoma Y aberrant (el cariotip sol ser mosaic) i del grau d’afectació de les regions AZF.

● Les anomalies estructurals més freqüents en els autosomes són les translocacions robertsonianes, les translocacions recíproques i les inversions.

La presència de cromosomes derivatius altera l’aparellament i la segregació dels cromosomes homòlegs durant la meiosi (20-23, 25).

Com a conseqüència, es poden produir gàmetes portadors d’anomalies cromosòmiques, fet que augmenta el risc d’avortaments o descendència afectada. Paral·lelament, el procés de la gametogènesi masculina també es pot pertorbar i ocasionar una reducció en el nombre de gàmetes (oligospèrmia), o fins i tot la seva absència total (azoospèrmia) (23).

Síndrome de l’home 46, XX

Un cas particular és la síndrome de l’home 46, XX que afecta 1 de cada 20.000 nens. També conegut com a síndrome de De la Chapelle, és una rara condició intersexual congènita en què un individu amb un cariotip 46, XX té característiques fenotípiques masculines que varien entre els afectats.

La translocació del gen SRY (que codifica un factor de transcripció essencial per a la diferenciació de la gònada embrionària a testicles) a un cromosoma X és responsable del 80-90% dels casos d’aquesta síndrome. Aquest fenomen de translocació es donaria durant la meiosi quan els dos cromosomes sexuals (X i Y) recombinen entre les regions PAR. En estar situat aquest gen just a sota d’aquesta regió PAR del braç curt del cromosoma Y, podeu passar a formar part del cromosoma X. Quan el X amb el gen SRY es combina amb un X normal de la mare durant la fecundació, el resultat és un home XX.

Els casos en què la translocació de SRY no és el factor causant (10-20%) podrien estar causats per l’activació de gens que es troben per sota de SRY i que estan implicats en la cascada de determinació testicular.

Mutacions genètiques més freqüents

Les mutacions més freqüents en individus amb problemes de fertilitat són les que afecten el gen CFTR. Aquestes mutacions són responsables de la fibrosi quística, i una de les seves manifestacions és l’absència dels conductes deferents als testicles. Entre un 60 i un 90% dels casos de pacients infèrtils amb absència dels conductes deferents són portadors d’aquesta mutació (26). Un altre gen que s’ha associat amb absència bilateral congènita dels conductes deferents és ADGRG2 (27, 28).

Les mutacions al gen AR, situat al cromosoma X, causen una varietat de defectes coneguts col·lectivament com a síndrome d’insensibilitat androgènica. El seu producte, el receptor d’andrògens, juga un paper molt important en la progressió meiòtica i, possiblement, en la formació d’espermàtides rodones (29). Mutacions en AR causen azoospèrmia (30) i afecten el 2% de la població de pacients infèrtils (31).

A més, s’han identificat mutacions en altres gens relacionades amb altres fenotips d’infertilitat. Es tracta en concret de:

● Azoospèrmia (per bloqueig meiòtic):

● Globozoospèrmia: S’han identificat mutacions en quatre gens (DPY19L2, ZPBP, PICK1 i SPATA16). No obstant això, les mutacions prevalents (60-80%) i validades són aquelles que afecten el gen DPY19L2.

● Macrozoospèrmia: Fins avui, les mutacions d’AURKC són les úniques causes genètiques validades de la macrocefàlia espermàtica.

● Anomalies morfològiques múltiples dels flagels dels espermatozoides: es tracta d’una astenoteratozoospèrmia resultant d’un conjunt d’anomalies morfològiques dels flagels dels espermatozoides, incloent-hi flagels absents, enrotllats, doblegats, angulats, irregulars. Les mutacions a DNAH1 semblen ser responsables del 25% dels casos d’aquest trastorn. En els casos restants, la mutació es podria trobar en un altre dels 13 gens associats, i que són: ARMC2, CFAP43, CFAP44, CFAP65, CFAP69, CFAP91, CFAP251, DNAH17, FSIP2, QRICH2, SEPTIN12, SPEF2 i TTC29.

● Discinèsia ciliar primària: és un trastorn fonamentalment respiratori, poc freqüent i genèticament heterogeni, caracteritzat per una malaltia crònica del tracte respiratori superior i inferior i astenozoospèrmia a causa de defectes de motilitat dels cilis i flagels mòbils. Aproximadament, la meitat dels pacients amb DCP presenta un defecte de lateralitat orgànica. Mutacions a DNAI1 i DNAH5 representen fins al 30% de tots els casos. Tot i això, s’han trobat mutacions en 26 gens més que podrien donar lloc a diversos defectes estructurals ciliars i podrien explicar el 70% dels casos restants.

● Síndrome de Kallman i hipogonadisme hipogonadotròpic normosòmic: Fins avui s’han identificat mutacions en aprox. 30 gens candidats, entre els quals hi ha GNRHR, FGFR, KAL1, KISS1, TAC3 i PROK2R.

● Deficiència aïllada de gonadotropines: FSH i LH.

Quina rellevància té el diagnòstic genètic de la infertilitat?

● Pot ajudar a aclarir el diagnòstic.

● Pot ajudar en la presa de decisions clíniques i en el consell genètic. Per exemple, podeu tenir un valor pronòstic per a la recuperació d’esperma testicular.

● La causa genètica d’infertilitat té una importància clínica evident, ja que podria tenir implicacions per a la salut reproductiva i la salut general del pacient i dels fills. Les tècniques de reproducció assistida permeten, de vegades, la fecundació de l’òvul amb espermatozoides portadors de defectes genètics, i per això definir precisament aquests defectes genètics subjacents a la infertilitat encara té més rellevància.

● És probable que la identificació d’algunes variants genètiques ajudi a personalitzar les teràpies hormonals (farmacogenètica) en un futur proper.

Les anomalies genètiques implicades en la infertilitat masculina també poden afectar la salut general. A més, hi ha una possible relació entre la infertilitat i la major morbiditat i menor esperança de vida que s’observa als homes infèrtils que a la població general.

Si t'agrada el nostre blog, subscriu-te al nostre newsletter

Infertilitat masculina: causes genètiques
Articles relacionats

Comparteix:

Share on facebook
Facebook
Share on twitter
Twitter
Share on linkedin
LinkedIn

Ens pots seguir a les nostres xarxes: