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¿Qué es la infertilidad?

La infertilidad es una enfermedad multifactorial que afecta aproximadamente a un 15% de las parejas en edad reproductiva (1). Puede definirse como la incapacidad de conseguir o completar un embarazo tras un período de un año de mantener relaciones sexuales sin medidas anticonceptivas. Las causas son atribuibles por igual al hombre y a la mujer.

Por lo que se refiere a la infertilidad masculina, afecta aproximadamente al 7% de los varones. Se caracteriza por presentar fenotipos muy heterogéneos, desde la ausencia completa de espermatozoides en los testículos hasta distintas alteraciones de la calidad del esperma.

Los andrólogos deben ser conscientes de la importancia clínica de todas las pruebas genéticas básicas para la infertilidad masculina y de la investigación en curso y las perspectivas futuras de la androgenética.

¿Cuáles son las causas de la infertilidad?

Existen múltiples causas para explicar el origen de la infertilidad y en la literatura se encuentran varios tipos de clasificación dependiendo del enfoque de dichas causas.

Al igual que otras enfermedades multifactoriales, en su aparición intervienen tanto factores medioambientales como anomalías y/o variantes genéticas y/o epigenéticas, hecho que dificulta considerablemente la determinación de su etiología. Actualmente se calcula que el origen genético es la causa de aprox. el 20% de los varones infértiles (2). No obstante, cabe esperar que este porcentaje aumente en los próximos años, ya que el análisis minucioso de los datos existentes junto con los avances tecnológicos, especialmente en métodos de secuenciación de nueva generación (NGS, next generation sequencing), en arrays de expresión, en el uso de ratones transgénicos (3), en estudios de asociación del genoma completo (GWAS, genome wide association studies), en estudios de epigenética y en estudios de microbioma, posiblemente lleve a determinar el origen genético de casos de infertilidad clasificados actualmente como idiopáticos (cerca del 40%).

Si bien las causas de la infertilidad son muy variadas, algunos artículos las clasifican de acuerdo con las siguientes categorías (4):

● Producción defectuosa de gametos (los problemas que desembocarán en la infertilidad se pueden originar en cualquiera de las fases de la espermatogénesis y ovogénesis)

● Obstrucción del tracto reproductivo

● Inflamación o disfunción inmunológica

● Alteraciones sexuales

Factores que influyen sobre la fertilidad

En el caso de los varones, se calcula que aproximadamente la mitad de los casos de infertilidad se deben a la producción defectuosa de espermatozoides (1):

● Bloqueo completo de la espermatogénesis

● Bajo número de espermatozoides

● Motilidad defectuosa de los espermatozoides

● Morfología anómala de los espermatozoides

● Función anormal de los espermatozoides

Estas anomalías se relacionan con una serie de fenotipos que se encuentran habitualmente en los pacientes infértiles (ver tabla «Análisis seminal»)), y en la mayoría de los casos no existe información sobre el origen de las mismas. En las últimas décadas, diferentes grupos de investigación han centrado sus trabajos en la relación entre anomalías genéticas e infertilidad. Las causas genéticas mejor documentadas de la infertilidad masculina incluyen las microdeleciones en el cromosoma Y (5), las anomalías cromosómicas (6) y las mutaciones del gen CFTR (7).

Análisis seminal, posibles resultados: azoospermia, oligozoospermia, teratozoospermia...

¿Cuáles son las las causas genéticas de la infertilidad masculina?

La complejidad de la genética subyacente a la infertilidad masculina se explica, en parte, por la cantidad de genes involucrados en la espermatogénesis (al menos 2.000) y se refleja en la heterogeneidad de fenotipos observados.

Los factores genéticos contribuyen a las cuatro categorías etiológicas principales de la infertilidad masculina:

Defectos cuantitativos espermatogénicos

Obstrucción o disfunción ductal

Alteraciones del eje hipotálamo-hipofisario

Defectos cualitativos espermatogénicos

Las causas genéticas más comunes de la infertilidad masculina son anomalías cromosómicas tales como translocaciones o aneuploidías de los cromosomas sexuales. No obstante, otros defectos genéticos tales como deleciones o mutaciones en el genoma pueden ser la causa de la infertilidad.

 

Microdeleciones en el cromosoma Y

El cromosoma Y contiene genes esenciales para la espermatogénesis y el desarrollo correcto de las gónadas masculinas. Las microdeleciones en el cromosoma Y son la causa genética principal de infertilidad, con una prevalencia del 10-15% en los casos de azoospermia no obstructiva y un 5-10% en los casos de oligospermia severa (8).

Existen tres regiones en el brazo largo del cromosoma Y (Yq) que se han definido como ‘loci de espermatogénesis’: AZFa, AZFb y AZFc (9).

Las deleciones completas en la región AZFa se asocian con la ausencia de células germinales (10, 11).

Las deleciones en la región AZFb provocan un bloqueo de la espermatogénesis en los espermatocitos primarios (11).

Las deleciones de la región AZFc presentan un fenotipo más variable (12).

La mayoría de estas mutaciones son de novo y es probable que surjan durante la meiosis de los gametos del padre del paciente. Si bien se dan algunos casos de transmisión de mutaciones AZFc y AZFa y AZFb parciales, que se podrían atribuir a varones oligospérmicos que han conseguido un embarazo natural en presencia de una pareja femenina altamente fértil.

Microdeleciones del cromosoma Y

Anomalías cromosómicas

Las anomalías cromosómicas son relativamente comunes en humanos y se encuentran entre las causas genéticas más frecuentes de infertilidad, de abortos espontáneos recurrentes y de nacimiento de descendencia afectada (13-16). La frecuencia de anomalías cromosómicas somáticas en hombres infértiles varía desde un 3% en los casos de infertilidad leve hasta un 19% en los casos de NOA (17).

En la mayoría de los casos, se cree que las alteraciones cromosómicas estructurales y numéricas causan problemas en la sinapsis cromosómica durante la meiosis, que desembocan en fallos en el desarrollo espermatogénico. Otros posibles mecanismos son los efectos directos sobre genes involucrados en la espermatogénesis (eliminando o interrumpiendo secuencias de genes).

Las anomalías cromosómicas se clasifican en numéricas y estructurales.

 

Anomalías numéricas

Los individuos con un cariotipo 47, XYY o síndrome de Klinefelter representan la aneuploidía más frecuente en pacientes varones infértiles, con una incidencia del 0,3%, que es entre 3-5 veces superior a la descrita en la población general (18).

Los pacientes con el síndrome de Klinefelter o variaciones en mosaico de dicho síndrome presentan una espermatogénesis comprometida, con oligozoospermia severa o azoospermia. El bloqueo de la espermatogénesis suele suceder en las fases iniciales de la meiosis (19), aunque se ha descrito que un porcentaje bajo puede presentar espermatozoides en el eyaculado (24).

 

Anomalías estructurales

Las anomalías cromosómicas estructurales pueden afectar tanto al cromosoma Y como a los autosomas. 

Las alteraciones del cromosoma Y incluyen cromosomas Y isodicéntricos, truncados o en anillo. La gravedad del fenotipo depende de la proporción de células con el cromosoma Y aberrante (el cariotipo suele ser mosaico) y del grado de afectación de las regiones AZF.

Las anomalías estructurales más frecuentes en los autosomas son las translocaciones robertsonianas, las translocaciones recíprocas y las inversiones.

La presencia de cromosomas derivativos altera el apareamiento y la segregación de los cromosomas homólogos durante la meiosis (20-23, 25).

Como consecuencia, se pueden producir gametos portadores de anomalías cromosómicas, hecho que aumenta el riesgo de abortos o descendencia afectada. Paralelamente, el proceso de la gametogénesis masculina también puede perturbarse y ocasionar una reducción en el número de gametos (oligospermia), o incluso su ausencia total (azoospermia) (23).

 

Síndrome del varón 46, XX

Un caso particular es el síndrome del varón 46, XX que afecta a 1 de cada 20.000 niños. También conocido como síndrome de De la Chapelle, es una rara condición intersexual congénita en la que un individuo con un cariotipo 46, XX tiene características fenotípicas masculinas que varían entre los afectados.

La translocación del gen SRY (que codifica un factor de transcripción esencial para la diferenciación de la gónada embrionaria en testículos) a un cromosoma X es responsable del 80-90% de los casos de este síndrome. Este fenómeno de translocación se daría durante la meiosis cuando los dos cromosomas sexuales (X e Y) recombinan entre sus regiones PAR. Al estar situado este gen justo debajo de esta región PAR del brazo corto del cromosoma Y, puede pasar a formar parte del cromosoma X. Cuando el X con el gen SRY se combina con un X normal de la madre durante la fecundación, el resultado es un varón XX.

Los casos en los que en los que la translocación de SRY no es el factor causante (10-20%) podrían estar causados por la activación de genes que se encuentran por debajo de SRY y que están implicados en la cascada de determinación testicular.

Mutaciones genéticas más frecuentes

Las mutaciones más frecuentes en individuos con problemas de fertilidad son las que afectan al gen CFTR. Dichas mutaciones son responsables de la fibrosis quística, y una de sus manifestaciones es la ausencia de los conductos deferentes en los testículos. Entre un 60 y un 90% de los casos de pacientes infértiles con ausencia de los conductos deferentes son portadores de dicha mutación (26). Otro gen que se ha asociado con ausencia bilateral congénita de los conductos deferentes es ADGRG2 (27, 28).

Las mutaciones en el gen AR, situado en el cromosoma X, causan una variedad de defectos conocidos colectivamente como síndrome de insensibilidad androgénica. Su producto, el receptor de andrógenos, juega un papel muy importante en la progresión meiótica y, posiblemente, en la formación de espermátidas redondas (29). Mutaciones en AR causan azoospermia (30) y afectan al 2% de la población de pacientes infértiles (31).

Se han identificado además mutaciones en otros genes relacionadas con otros fenotipos de infertilidad. Se trata en concreto de: 

● Azoospermia (por bloqueo meiótico):

● Globozoospermia: Se han identificado mutaciones en cuatro genes (DPY19L2, ZPBP, PICK1 y SPATA16). No obstante, las mutaciones prevalentes (60-80%) y validadas son aquellas que afectan el gen DPY19L2.

● Macrozoospermia: Hasta la fecha, las mutaciones de AURKC son las únicas causas genéticas validadas de la macrocefalia espermática.

● Anomalías morfológicas múltiples de los flagelos de los espermatozoides: se trata de una astenoteratozoospermia resultante de un conjunto de anomalías morfológicas de los flagelos de los espermatozoides, incluyendo flagelos ausentes, enrollados, doblados, angulados, irregulares o flagelos cortos. Las mutaciones en DNAH1 parecen ser ser responsables del 25% de los casos de este trastorno. En los casos restantes la mutación se podría hallar en otro de los 13 genes asociados, y que son: ARMC2, CFAP43, CFAP44, CFAP65, CFAP69, CFAP91, CFAP251, DNAH17, FSIP2, QRICH2, SEPTIN12, SPEF2 y TTC29.

● Discinesia ciliar primaria: es un trastorno fundamentalmente respiratorio, poco frecuente y genéticamente heterogéneo, caracterizado por una enfermedad crónica del tracto respiratorio superior e inferior y astenozoospermia debido a defectos de motilidad de los cilios y flagelos móviles. Aproximadamente la mitad de los pacientes con DCP presenta un defecto de lateralidad orgánica. Mutaciones en DNAI1 y DNAH5 representan hasta el 30% de todos los casos. No obstante, se han hallado mutaciones en otros 26 genes que podrían dar lugar a diversos defectos estructurales ciliares y podrían explicar el 70% de los casos restantes.

● Síndrome de Kallman e hipogonadismo hipogonadotrópico normosómico: Hasta la fecha se han identificado mutaciones en aprox. 30 genes candidatos, entre los que se encuentran GNRHR, FGFR, KAL1, KISS1, TAC3 y PROK2R.

● Deficiencia aislada de gonadotropinas: FSH y LH.

¿Qué relevancia tiene el diagnóstico genético de la infertilidad?

Puede ayudar a aclarar el diagnóstico.

Puede ayudar en la toma de decisiones clínicas y en el consejo genético. Por ejemplo, puede tener un valor pronóstico para la recuperación de esperma testicular.

La causa genética de infertilidad tiene una importancia clínica evidente, ya que podría tener implicaciones para la salud reproductiva y la salud general del paciente y sus hijos. Las técnicas de reproducción asistida permiten, en ocasiones, la fecundación del óvulo con espermatozoides portadores de defectos genéticos, y por ello definir precisamente dichos defectos genéticos subyacentes a la infertilidad tiene aún más relevancia.

Es probable que la identificación de algunas variantes genéticas ayude a personalizar las terapias hormonales (farmacogenética) en un futuro próximo.

Las anomalías genéticas implicadas en la infertilidad masculina también pueden afectar a la salud general. Además, existe una posible relación entre la infertilidad y la mayor morbilidad y menor esperanza de vida que se observa en los hombres infértiles que en la población general.

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Infertilidad masculina: causas genéticas
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