Was ist Unfruchtbarkeit?
Unfruchtbarkeit ist eine multifaktorielle Erkrankung, von der etwa 15% der Paare im fortpflanzungsfähigen Alter betroffen sind (1). Sie kann definiert werden als die Unfähigkeit, eine Schwangerschaft zu erreichen oder zu vollenden, nachdem ein Jahr lang Geschlechtsverkehr ohne Verhütung stattgefunden hat. Die Ursachen sind bei Männern und Frauen gleichermaßen zu suchen.
Was die männliche Unfruchtbarkeit anbelangt, so sind etwa 7% der Männer davon betroffen. Sie ist durch einen sehr heterogenen Phänotyp gekennzeichnet, der von einem völligen Fehlen von Spermien in den Hoden bis zu verschiedenen Veränderungen der Spermienqualität reicht.
Andrologen sollten sich der klinischen Bedeutung aller grundlegenden genetischen Tests für männliche Unfruchtbarkeit sowie der laufenden Forschung und der Zukunftsaussichten im Bereich der Androgenetik bewusst sein.
Was sind die Ursachen für Unfruchtbarkeit?
Es gibt mehrere Ursachen für die Entstehung von Unfruchtbarkeit, und in der Literatur finden sich verschiedene Klassifizierungen, je nachdem, wie man an diese Ursachen herangeht.
Wie bei anderen multifaktoriellen Krankheiten sind sowohl Umweltfaktoren als auch genetische und/oder epigenetische Anomalien und/oder Varianten an ihrem Auftreten beteiligt, was die Bestimmung ihrer Ätiologie sehr schwierig macht. Es wird derzeit geschätzt, dass etwa 20% der unfruchtbaren Männer genetisch bedingt sind (2). Es wird jedoch erwartet, dass dieser Prozentsatz in den kommenden Jahren steigen wird, da eine sorgfältige Analyse der vorhandenen Daten zusammen mit technologischen Fortschritten, insbesondere bei Sequenzierungsmethoden der nächsten Generation (NGS), bei Expressions-Arrays, bei der Verwendung transgener Mäuse und bei der Verwendung transgener Mäuse (3), Der Einsatz von transgenen Mäusen (3), genomweiten Assoziationsstudien (GWAS), epigenetischen Studien und Mikrobiomstudien kann möglicherweise dazu führen, den genetischen Ursprung von Unfruchtbarkeitsfällen zu bestimmen, die derzeit als idiopathisch eingestuft werden (etwa 40%).
Obwohl die Ursachen für Unfruchtbarkeit sehr vielfältig sind, werden sie in einigen Artikeln in die folgenden Kategorien eingeteilt (4):
● Defekte Gametenproduktion (Probleme, die zu Unfruchtbarkeit führen, können in jedem der Stadien der Spermatogenese und Ovogenese auftreten)
● Obstruktion der Samenwege
● Entzündungen oder Immunstörungen
● Sexuelle Störungen
Bei Männern ist schätzungsweise die Hälfte aller Unfruchtbarkeitsfälle auf eine mangelhafte Spermienproduktion zurückzuführen (1):
● Vollständige Blockierung der Spermatogenese
● Niedrige Spermienzahl
● Gestörte Spermienbeweglichkeit
● Abnorme Spermienmorphologie
● Abnorme Spermienfunktion
Diese Anomalien stehen im Zusammenhang mit einer Reihe von Phänotypen, die bei unfruchtbaren Patienten häufig vorkommen (siehe Tabelle „Samenanalyse“), und in den meisten Fällen gibt es keine Informationen über den Ursprung dieser Anomalien. In den letzten Jahrzehnten haben sich verschiedene Forschergruppen mit dem Zusammenhang zwischen genetischen Anomalien und Unfruchtbarkeit befasst. Zu den am besten dokumentierten genetischen Ursachen der männlichen Unfruchtbarkeit gehören Mikrodeletionen auf dem Y-Chromosom (5), Chromosomenanomalien (6) und Mutationen im CFTR-Gen (7).
Was sind die genetischen Ursachen der männlichen Unfruchtbarkeit?
Die Komplexität der Genetik, die der männlichen Unfruchtbarkeit zugrunde liegt, erklärt sich zum Teil durch die Anzahl der an der Spermatogenese beteiligten Gene (mindestens 2.000) und spiegelt sich in der Heterogenität der beobachteten Phänotypen wider.
Genetische Faktoren tragen zu den vier wichtigsten ätiologischen Kategorien der männlichen Unfruchtbarkeit bei:
● Quantitative spermatogene Defekte
● Duktusobstruktion oder -dysfunktion
● Störungen der Hypothalamus-Hypophysen-Achse
● Qualitative spermatogene Defekte
Die häufigsten genetischen Ursachen für männliche Unfruchtbarkeit sind Chromosomenanomalien wie Translokationen oder Aneuploidie der Geschlechtschromosomen. Aber auch andere Gendefekte wie Deletionen oder Mutationen im Genom können die Ursache für Unfruchtbarkeit sein.
Mikrodeletionen auf dem Y-Chromosom
Das Y-Chromosom enthält Gene, die für die Spermatogenese und die richtige Entwicklung der männlichen Keimdrüsen wichtig sind. Mikrodeletionen auf dem Y-Chromosom sind die häufigste genetische Ursache für Unfruchtbarkeit, mit einer Prävalenz von 10-15 % bei nicht-obstruktiver Azoospermie und 5-10 % bei schwerer Oligospermie (8).
Es gibt drei Regionen auf dem langen Arm des Y-Chromosoms (Yq), die als „Spermatogenese-Loci“ definiert wurden: AZFa, AZFb und AZFc (9).
● Vollständige Deletionen in der AZFa-Region sind mit dem Fehlen von Keimzellen verbunden (10, 11).
● Deletionen in der AZFb-Region führen zu einer Blockierung der Spermatogenese in primären Spermatozyten (11).
● Deletionen in der AZFc-Region haben einen variableren Phänotyp (12).
Die meisten dieser Mutationen sind de novo und entstehen wahrscheinlich während der Meiose der Keimzellen des Vaters des Patienten. Es gibt zwar einige Fälle der Übertragung von AZFc- und partiellen AZFa- und AZFb-Mutationen, die auf oligospermische Männer zurückgeführt werden könnten, die in Gegenwart einer hochfruchtbaren Partnerin eine natürliche Schwangerschaft erreicht haben.
Chromosomale Anomalien
Chromosomenanomalien sind beim Menschen relativ häufig und gehören zu den häufigsten genetischen Ursachen für Unfruchtbarkeit, wiederholte Fehlgeburten und die Geburt betroffener Nachkommen (13-16). Die Häufigkeit von somatischen Chromosomenanomalien bei unfruchtbaren Männern schwankt zwischen 3 % bei leichter Unfruchtbarkeit und 19 % bei NOA (17).
In den meisten Fällen wird davon ausgegangen, dass strukturelle und numerische Chromosomenveränderungen Probleme bei der Chromosomensynapse während der Meiose verursachen, was zu einer Störung der Entwicklung der Spermien führt. Andere mögliche Mechanismen sind direkte Auswirkungen auf Gene, die an der Spermatogenese beteiligt sind (durch Deletion oder Störung von Gensequenzen).
Chromosomenanomalien werden in numerische und strukturelle Anomalien unterteilt.
Numerische Anomalien
Personen mit einem 47, XYY- oder Klinefelter-Syndrom-Karyotyp stellen die häufigste Aneuploidie bei unfruchtbaren männlichen Patienten dar, mit einer Inzidenz von 0,3 %, die 3 bis 5 Mal höher ist als die in der Allgemeinbevölkerung beschriebene (18).
Bei Patienten mit Klinefelter-Syndrom oder Mosaik-Varianten des Klinefelter-Syndroms ist die Spermatogenese beeinträchtigt, mit schwerer Oligozoospermie oder Azoospermie. Die Blockade der Spermatogenese tritt in der Regel in den frühen Stadien der Meiose auf (19), obwohl berichtet wurde, dass ein geringer Prozentsatz Spermien im Ejakulat vorhanden sein kann (24).
Strukturelle Anomalien
Strukturelle Chromosomenanomalien können sowohl das Y-Chromosom als auch die Autosomen betreffen.
● Zu den Veränderungen des Y-Chromosoms gehören isozentrische, abgeschnittene oder Ring-Y-Chromosomen. Der Schweregrad des Phänotyps hängt vom Anteil der Zellen mit dem aberranten Y-Chromosom (der Karyotyp ist in der Regel mosaikartig) und dem Grad der Beteiligung der AZF-Regionen ab.
● Die häufigsten strukturellen Anomalien an den Autosomen sind Robertsonsche Translokationen, reziproke Translokationen und Inversionen.
Das Vorhandensein von derivativen Chromosomen verändert die Paarung und Segregation homologer Chromosomen während der Meiose (20-23, 25).
Infolgedessen können Keimzellen mit Chromosomenanomalien erzeugt werden, was das Risiko von Fehlgeburten oder betroffenen Nachkommen erhöht. Parallel dazu kann auch der Prozess der männlichen Gametenbildung gestört sein, was zu einer Verringerung der Anzahl der Gameten (Oligospermie) oder sogar zu deren völligem Fehlen (Azoospermie) führt (23).
46, XX-Mann-Syndrom
Ein besonderer Fall ist das 46, XX männliche Syndrom, das 1 von 20.000 Kindern betrifft. Das auch als De la Chapelle-Syndrom bekannte Syndrom ist eine seltene angeborene intersexuelle Erkrankung, bei der ein Individuum mit einem Karyotyp von 46, XX männliche phänotypische Merkmale aufweist, die bei den Betroffenen variieren.
Die Translokation des SRY-Gens (das für einen Transkriptionsfaktor kodiert, der für die Differenzierung der embryonalen Keimdrüse in Hoden wichtig ist) auf ein X-Chromosom ist für 80-90 % der Fälle dieses Syndroms verantwortlich. Dieses Phänomen der Translokation tritt während der Meiose auf, wenn die beiden Geschlechtschromosomen (X und Y) zwischen ihren PAR-Regionen rekombinieren. Da sich dieses Gen direkt unterhalb dieser PAR-Region auf dem kurzen Arm des Y-Chromosoms befindet, kann es Teil des X-Chromosoms werden. Wenn das X mit dem SRY-Gen bei der Befruchtung mit einem normalen X der Mutter kombiniert wird, entsteht ein XX-Mann.
Fälle, in denen die SRY-Translokation nicht der ursächliche Faktor ist (10-20 %), können durch die Aktivierung von Genen verursacht werden, die dem SRY nachgeschaltet und an der Hodenbestimmungskaskade beteiligt sind.
Die häufigsten Mutationen im Erbgut
Die häufigsten Mutationen bei Menschen mit Fruchtbarkeitsproblemen sind solche, die das CFTR-Gen betreffen. Diese Mutationen sind für die Mukoviszidose verantwortlich, die sich unter anderem durch das Fehlen von Samenleitern in den Hoden äußert. Zwischen 60 und 90 % der unfruchtbaren Patienten mit fehlenden Samenleitern tragen diese Mutation (26). Ein weiteres Gen, das mit dem angeborenen beidseitigen Fehlen des Vas deferens in Verbindung gebracht wurde, ist ADGRG2 (27, 28).
Mutationen im AR-Gen, das sich auf dem X-Chromosom befindet, verursachen eine Reihe von Defekten, die zusammen als Androgeninsensitivitätssyndrom bekannt sind. Sein Produkt, der Androgenrezeptor, spielt eine wichtige Rolle bei der meiotischen Progression und möglicherweise auch bei der Bildung von runden Spermatiden (29). Mutationen im AR verursachen Azoospermie (30) und betreffen 2 % der unfruchtbaren Patientenpopulation (31).
Es wurden auch Mutationen in anderen Genen identifiziert, die mit anderen Unfruchtbarkeitsphänotypen in Zusammenhang stehen. Dazu gehören:
● Azoospermie (aufgrund einer meiotischen Blockade):
● Globozoospermie: Es wurden Mutationen in vier Genen (DPY19L2, ZPBP, PICK1 und SPATA16) festgestellt. Die am weitesten verbreiteten (60-80 %) und validierten Mutationen sind jedoch diejenigen, die das DPY19L2-Gen betreffen.
● Makrozoospermie: Bislang sind AURKC-Mutationen die einzigen bestätigten genetischen Ursachen für Spermienmakrozephalie.
● Multiple morphologische Anomalien der Spermiengeißeln: Hierbei handelt es sich um eine Asthenotherozoospermie, die auf eine Reihe von morphologischen Anomalien der Spermiengeißeln zurückzuführen ist, einschließlich fehlender, eingerollter, eingerollter, gebogener, angewinkelter, unregelmäßiger oder kurzer Geißeln. Mutationen in DNAH1 scheinen für 25 % der Fälle dieser Störung verantwortlich zu sein. In den übrigen Fällen konnte die Mutation in einem der anderen 13 assoziierten Gene gefunden werden, und zwar in folgenden: ARMC2, CFAP43, CFAP44, CFAP65, CFAP69, CFAP91, CFAP251, DNAH17, FSIP2, QRICH2, SEPTIN12, SPEF2 und TTC29.
● Primäre ziliäre Dyskinesie: eine seltene, genetisch heterogene, primär respiratorische Störung, die durch chronische Erkrankungen der oberen und unteren Atemwege und Asthenozoospermie aufgrund von Motilitätsstörungen der beweglichen Zilien und Geißeln gekennzeichnet ist. Ungefähr die Hälfte der Patienten mit PCD hat einen organlateralen Defekt. Mutationen in DNAI1 und DNAH5 sind für bis zu 30 % aller Fälle verantwortlich. Es wurden jedoch Mutationen in 26 anderen Genen gefunden, die zu verschiedenen ziliaren Strukturdefekten führen können und möglicherweise 70 % der verbleibenden Fälle erklären.
● Kallman-Syndrom und normosomaler hypogonadotroper Hypogonadismus: Bislang wurden Mutationen in etwa 30 Kandidatengenen identifiziert, darunter GNRHR, FGFR, KAL1, KISS1, TAC3 und PROK2R.
● Isolierter Mangel an Gonadotropinen: FSH und LH.
Welche Bedeutung hat die genetische Diagnose der Unfruchtbarkeit?
● Kann zur Klärung der Diagnose beitragen.
● Sie kann bei der klinischen Entscheidungsfindung und der genetischen Beratung helfen. So kann sie beispielsweise einen prognostischen Wert für die Spermiengewinnung aus den Hoden haben.
● Die genetische Ursache der Unfruchtbarkeit ist von offensichtlicher klinischer Bedeutung, da sie Auswirkungen auf die reproduktive und allgemeine Gesundheit der Patienten und ihrer Nachkommen haben kann. Die assistierten Reproduktionstechniken ermöglichen manchmal die Befruchtung der Eizelle mit Spermien, die genetische Defekte tragen.
● Die Identifizierung bestimmter genetischer Varianten dürfte in naher Zukunft zur Personalisierung von Hormontherapien (Pharmakogenetik) beitragen.
Genetische Anomalien, die mit männlicher Unfruchtbarkeit einhergehen, können auch die allgemeine Gesundheit beeinträchtigen. Darüber hinaus besteht möglicherweise ein Zusammenhang zwischen Unfruchtbarkeit und der höheren Morbidität und der geringeren Lebenserwartung, die bei unfruchtbaren Männern im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung zu beobachten ist.
Wenn Sie unseren Blog mögen, abonnieren Sie unseren Newsletter
